Depois de seu confronto com a Besta em inFamous, Cole McGrath é forçado a partir em retirada, já que suas habilidades não são poderosas o suficiente para garantir sua vitória. O protagonista segue até New Marais, uma cidade do sul do país, que lembra o clima da Nova Luisiana, antes da passagem do furacão Katrina. Foi nesta cidade que a Ray Sphere foi concebida pela primeira vez, mas Cole terá trabalho para alcançar outra, já que uma milícia organizada por Bertrand não vê com bons olhos aqueles com habilidades sobre-humanas. Além das barreiras humanas, o jogador terá que superar também os mutantes de pele escura que varrem cada esquina de New Marais.