Um dos protagonistas do novo jogo é Barry Burton, um oficial que faz parte do primeiro jogo e que neste, estará a procura da sua filha na ilha. Barry foi parar na ilha por conta de Moira Burton, que foi levada para uma prisão junto com Claire Redfield. Porém, durantes as mudanças de local, ele acaba fazendo amizade com uma garotinha, Natalia Korda.
Natalia não é uma completa desconhecida na série, pois apareceu no teaser do jogo. Ela é uma garota especial que tem o poder de sentir inimigos e itens escondidos no cenário e, da mesma forma que com Claire e Moira, será possível alternar entre a menina e Barry para superar os desafios propostos, incluindo os desafios contra dois inimigos inéditos.