Neste capítulo da série retorna com seu humor característico, mas com uma diferença básica: superpoderes. Afinal, o que poderia ser mais explosivo do que a loucura típica da franquia unida a habilidades sobre-humanas? No game, os Saints chegam à presidência dos Estados Unidos e se tornam a principal gangue do país.
Contudo, a estadia na Casa Branca dura pouco, pois uma invasão alienígena surge para movimentar um pouco seu governo. O jogador é transportado para uma outra dimensão, onde os aliens podem fazer qualquer coisa, o jogador então tem que tentar sair desse mundo e voltar para o mundo verdadeiro e acabar com a invasão alienígena.